靶向疗法围剿癌细胞

抑制血管生成与节奏性化疗联合

在 经历采用抑制血管生成化合物的单一制剂进行抗癌研究的初始失败之后， 发现抑制血管生成药物与更常规的化疗方案联合已经在亚组肿瘤病人中 显示出活性：VEGF抑制剂贝伐单抗（bevacizumab，每两周5毫克/千克 体重）与IFL方案[快速静注喜树碱－11（bolusirinotecan）、5－氟尿 嘧啶（5-flu鄄orouracil）与亚叶酸（leucovorin）]联合的3期临床试 验，显示出对转移性结肠直肠癌（CRC）病人的抗癌活性。

研究显示，上述联合治疗与仅用化疗方案的总有效率分别是44.8％ 与34.8％，病人中位生存时间分别是20.3个月和15.6个月。这些结果使 得美国食品药品管理局（FDA）批准贝伐单抗与IFL联合作为转移性CRC 病人的一线治疗。贝伐单抗的3级与4级毒性包括胃肠道穿孔、伤口愈合 并发症、高血压、血细胞减少症、腹泻与疼痛。最近，FDA已经提出警 示，采用贝伐单抗治疗可能使严重的动脉血栓栓塞事件（如心绞痛、心 肌梗死、一过性缺血发作与脑血管意外）的发生风险上升两倍，其总的 发生率约为5％。

贝伐单抗（每3周15毫克/千克体重）与卡西他宾 （capecitabine）联合治疗转移性乳腺癌病人的3期试验已经失败，但 没有公布研究的详细结果。他表示，目前还不清楚与抑制血管生成药物 联合应用在这种情形中为何未奏效的原因。CRC与乳腺癌之间的生物学 差异或转移的分布类型、药物的剂量不同和／或与抑制血管生成治疗相 关的特异性化疗方案有可能为这种临床情况提供一些解释。

除了化疗和放疗外，许多抗肿瘤制剂可以发挥“附带的”抑制血管 生成作用，包括蛋白酶体抑制剂、雷帕霉素哺乳动物靶标（mTOR）抑制 剂、hsp-90抑制剂和信号传导抑制剂（如表皮生长因子阻滞剂）。这提 示这些化合物的应用能达到更好的抗癌疗效（同时靶向多条抗肿瘤途径）， 且可减轻毒性反应，有可能降低治疗费用。

新药 物用于临床已经导致平均治疗费用的快速增长：在最近批准的药物中， 采用贝伐单抗治疗的费用大约为4400美元／月（42800~55000美元／疗 程/人），采用西妥昔单抗（cetuximab，批准与伊立替康联合或单剂治 疗不能耐受伊立替康的CRC病人）的治疗费用是10000美元／月。对于数 量不断上升的癌症新发病人或癌症存活病人来说，这种高费用负担的药 物研发是否明智呢？他表达了自己的担忧。

节奏性化疗具有积极疗效Kerbel博士指出，节奏性化疗与抑制血管 生成药物联合应用，原则上具有较低的化疗药物相关毒性和较高疗效。 病人不用每隔几周接受最大可耐受剂量的冲击治疗，而接受较低的但是 连续剂量的化疗药物。这一新方式使得受损肿瘤内皮细胞没有时间康复， 早期肺癌（T2）病人的辅助性治疗，每天小剂量的尿嘧啶／替加氟治疗 两年，只有2％的病人发生3级毒性。

新的研究表明，在较大剂量的缓解诱导方案之后，长期给予小剂量 的长春碱／DC101联合治疗（具有抑制血管生成活性），实验鼠的癌症 达到了长期控制。此外，在实验鼠中证明，曲妥珠单抗（trastuzumab） 与节奏性化疗联合在延迟肿瘤进展方面要比单用节奏性化疗或曲妥珠单 抗更有活性。

一项乳腺癌研究显示，很低剂量的 甲氨喋呤加环磷酰胺治疗的总有效率可达到32％。这样的治疗不引起秃 发、恶心和呕吐反应，而这些反应在药物较大剂量间断给予时很常见。 重要的是，这种节奏给药方法使医疗费用大为降低。当然，上述结果需 要在更大数量的病人中作进一步证实。正在美国和加拿大进行的一项研 究就是将贝伐单抗与甲氨喋呤／环磷酰胺节奏治疗方案的联合应用研究。

那么，如何确定节奏性化疗方案或与抑制血管生成的抑制剂联合应 用的最佳剂量？Kerbel博士指出，最理想的方法通过简便易行的可测定 生物标记的评价来确定。目前，通过彩色流式细胞仪来测定血液中的内 皮前体细胞（CEPCs）数量的新技术正在开发当中，以评价节奏性化疗 对肿瘤应答和内皮完整性的作用。但与会学者对这种方法有争议：前体 细胞在新近形成的内皮中的比率变化太大（1％~50％），从而使得这种 标记不可靠；CEPCs可产生周细胞而不是内皮细胞。另有研究人员认为， CEPCs对于器官移植是重要的，但在内生的肿瘤中并不重要。

目前需要研发的是与许多实验 系统和不同种类实验鼠的血管生成和血管性显型密切相关的生物标记。 按照他的观点，CEPCs的数量是一个与抑制血管生成药物最佳剂量紧密 相关的生物标记。例如，实验鼠中NawalBurkitt淋巴瘤在采用DC101(800 毫克)治疗时显示较高的生物活性和对CEPCs的最佳作用。

采用长春碱、多西紫衫醇（docetaxel）与环磷酰胺治疗均可获得 相似结果，因此可以确定这些化疗制剂中每一种的最佳节奏性给药剂量。 如20毫克/千克体重/天是环磷酰胺对生存的血管内皮生长因子受体2（ VEGFR-2）+CEPCs的最佳抑制相关性最好的剂量。CEPCs等的生存能力是 通过测定血管内皮钙黏素(VE-cadherin)mRNA确定的。Kerbel博士强调， 确定能生存的CEPCs应成为血管生成抑制剂功效的标准检测方法。

靶向周细胞

肿瘤不仅仅是由癌细胞组成的。纤维原细胞、内皮细胞、血管周细 胞以及免疫细胞都与支持癌症生存与生长的小环境密切相关。尤其是平 滑肌样血管周细胞使得癌细胞与内皮细胞密切接触。那么靶向肿瘤相关 的周细胞能提高抑制血管生成的疗效吗？

在周细胞与内皮细胞之间发生的多种相互作用，是通过VEGF的周细 胞、促血管生成素1（angiopoietin1）与血小板衍化生长因子受体β（ PDGFRβ）的表达产生的。PDGFRβ家族包含5个接合子和3个受体，通过 自体内分泌和旁体内分泌作用涉及癌症进程。因此，在理论上，因为周 细胞为内皮细胞提供生存信号，通过PDGFR系统的靶向抑制可削弱其对 内皮细胞的支持与保护。

重要的是，内皮细胞对化疗比肿瘤更为敏感，因此，节奏性化疗是 发挥最大抑制血管生成效力的一种化疗方法。事实上，当化疗药物在大 剂量间歇给予时，内皮细胞有时间和机会恢复。连续地低剂量给药，通 过缩减内皮细胞的恢复时间，仍然可影响肿瘤相关的内皮细胞，因此与 大剂量方案疗效相当。

研究了PDGFRβ与VEGFR 抑制剂SU10944对RIP-Tag2转基因实验鼠中胰岛的多阶段肿瘤发生模型 的作用。这样的模型虽然有点“人造”的意思，但具有以明显阶段显示 肿瘤进程的独特性，SV40+细胞在这些阶段中发生进程转化。在治疗5~ 7周时，实验鼠胰岛中本应为第7~12周的血管生成阶段进化到第12~14周 的肿瘤阶段，显示增生性分化不良。这样的模型可以进行阶段特异性治 疗试验，在第1~10周之间进行预防策略评价，在第11~12周之间进行干 预测定，在第12周之后的治疗目的在于诱导病情缓解。

动物实验结果表明，采用伊马替尼(imatinib)和PDGFR激酶活性抑 制剂的节奏性化疗几乎与标准化疗一样有效。RIP-Tag2模型的血管生成 多靶标抑制引起了肿瘤的缓解，实验鼠的中位生存时间延长。同时，研 究还显示，标准化疗要比节奏性化疗更有效，节奏性化疗要比单用伊马 疗法看来要比SU10944/节奏性化疗的二联疗法更有效一些；包括节奏性 化疗的这两种联合看来优于伊马替尼/SU10944联合或者SU10944单用。 他们将做进一步的研究，评价这些联合治疗在其他肿瘤模型中是否有效。

开发新的酪氨酸激酶抑制剂

现在，科研人员已经将20多种酪氨酸激酶与癌症生长联系起来，许 多特异的抑制剂已开发用于改进靶向癌细胞的治疗，但搜寻更有效化合 物的工作仍在继续。

利用高通 量筛选从大约12万种化合物中鉴定出一种新的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 --PTK787/ZK222584。这种化合物具有突出的化学稳定性，长达30年的 保存期并不导致其活性丧失。通过VEGFR激酶ATP结合位点的对接活性， PTK787能抑制所有的3类VEGF以及FLT4、PDGFRβ与c-kit，其半数有效 浓度（IC50）大约是0.015~0.035mcM。但对于HER-2/neu和胰岛素生长 因子受体1，其IC50高于10mcM。Traxler博士由此认定，PTK787是一种 VGEF抑制剂而不是增殖抑制剂。

在试管中，当连续给予时，PTK787能抑制实验鼠培养的肿瘤细胞萌 芽形成，并阻滞裸鼠中人类肿瘤异种移植物的皮下生长。当停止治疗时 肿瘤重生，再次给药后重新受到抑制。目前还不清楚这种癌症复发的机 制。在生长因子依赖性移植实验鼠模型中，PTK787产生的血管生成抑制 大约是50％~60％；实验鼠肿瘤转移后的血管形成降低，转移的血管系 统渗透性减少。这一治疗并不影响伤口愈合。

经磁共振成像（MRI）证实的血管分布改变与早期的临床预后改善 相关。利用这一检查方法，Traxler博士发现PTK787治疗引起CRC病人的 肿瘤血流减少与其转移肿瘤体积缩小有关。

PTK787与5－氟尿嘧啶、亚叶酸联合方案（FOLFOX）对28例CRC病人 的I期试验表明，4％的病人完全缓解，部分缓解率是40％，29％病情稳 定。病情进展的中位时间是11个月，中位生存时间是16.6个月。另外还 有一项涉及1170例转移性CRC病人的PTK787加FOLFOX的新临床试验已经 完成，相关评价正在进行之中。

设计新的VEGF阻滞剂

当前已经发展出不同的策略来抑制VEGF的前血管生成活性，如抗体、 激酶抑制剂、反义寡核苷酸与可溶性的诱饵。贝伐单抗通过直接交互作 用来阻滞VEGF活性，而一种新的物质--VEGF受体中的一种可溶性受体， 可通过与膜结合VEGFRs竞争VEGF从而阻滞VEGF活性。

这一新的VEGF受体的结构与依那西普（etanercept）差异不大。动 物试验表明，它在各种动物肿瘤模型中抑制肿瘤生长；治疗后，异种移 植物Wilms肿瘤出现缩小现象，其血管分布也在减少。

现在，已完成一项开放标记的顽固性复发肿 瘤病人I期研究。每两周皮下给予这一新药物一次，共7次（25~800微克 /千克体重）。研究中纳入38例体力状况（ECOG）0~2级的病人，平均年 龄68岁，有肾细胞癌和CRC的顽固性复发表现。研究显示，接受最大剂 量的大多数病人病情稳定--用800微克/千克体重治疗的10例病人中有8 人在第10周时病情仍然稳定。

这一结果是十分初步的，进一步的临床试验正 在进行之中。

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