滨州市肿瘤医院 BCL2抑制剂venetoclax与伊布替尼联用治疗初诊未治高危和复发难治CLL的二期临床研究结果

研究背景：

BTK抑制剂伊布替尼(IBR)已被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。BCL2抑制剂venetoclax(VEN)，被批准用于接受过治疗并伴17p- CLL患者的治疗。IBR与VEN联合用药的原理包括如下几个方面：1)预试验显示IBR与VEN具有协同作用;2)两药联用不导致毒性增加;3)两药具有不同的作用机制;4)两药在疾病治疗方面具有互补效应。在此对IBR与VEN联用治疗CLL的二期临床试验初步结果进行报道。

研究方法：

研究纳入两组患者，组1为复发难治CLL患者，组2为至少具有一项高危临床特征的初诊未治CLL患者，包括17p-、TP53突变、IGHV无突变状态以及年龄≥65岁。入组标准包括：年龄≥18岁，ECOG≤2分，肾功能无明显异常(肌酐清除率>50ml/min)以及肝功能正常(ALT和AST≤正常上限3倍，总胆红素≤正常上限1.5倍)。治疗起始3个月给予IBR单药420mg qd口服治疗，3个月后给予VEN治疗，每周加量直至达到目标剂量400mg qd，可以继续IBR治疗，VEN用药时间为2年。主要研究终点为获得CR/CRi。计划纳入78例患者，两组各39例。用国际慢淋工作组(IWCLL)2008标准对进行疗效评估，包括骨髓缓解情况。第1年每3个月进行一次CT检查，以后每6个月进行一次CT检查。用4色流式法(敏感性10-4)对骨髓标本进行微小残留病灶(MRD)评估。

研究结果：

自2016年8月，72例患者接受了治疗，组1有 33例，组2有39例。中位随访时间7.5个月(范围：0.6-12.2个月)。患者基线特征见表。总计61例患者完成了IBR单药治疗并开始VEN剂量加量治疗。3个月IBR治疗后，51%(31/61)的患者发生低危TLS，2例在VEN治疗起始发生高危TLS。

组1中，29例患者接受IBR单药治疗后开始VEN剂量加量治疗。14例患者接受了至少3个月两药联合治疗，均产生疗效反应，9例患者获得CR/CRi，5例患者获得PR。加入VEN使得骨髓受累显着降低(见图)，几例细胞遗传学高危患者治疗后MRD<0.1%甚至MRD转阴。

组2中，32例接受IBR单药治疗后开始VEN剂量加量治疗。16例患者接受了至少3个月两药联合治疗，均产生疗效反应，9例患者获得CR/CRi，7例患者获得PR。加入VEN后部分患者骨髓MRD阴性(见图)。

总体上来说，24%的患者需要IBR剂量减量，18%的患者需要VEN剂量减量。最常见的剂量减量原因为中性粒细胞减少。8例(11%)患者发生心房颤动，可能是IBR的不良反应。1例患者发生实验室TLS，无患者发生临床TLS。10例患者中途退组，组1、组2各5例;其中6例在IBR单药治疗中分别由于皮疹(2例)、高血压(1例)、步态不稳(1例)、需要长时间唑类治疗(1例)、感染(1例)以及撤回知情同意(1例)退组;4例患者在开始VEN治疗后分别由于血细胞减少(1例)、霍奇金转化(1例)、高血压(1例)以及第二肿瘤(输卵管癌，1例)退组。

结论：

IBR与VEN联合用药治疗CLL是安全而有效的，其有效性的初步结果令人鼓舞。联合用药3个月部分患者获得骨髓MRD转阴，表明联合用药可以对骨髓受累疗效显着。

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自体免疫细胞抗癌+心理干预治疗实现了身心双向抗癌的功效，这就是1+1 >2的治疗癌症模式。以身体自身免疫与心理调节联合作用于癌细胞，有利于建立强大的免疫细胞体系，识别杀伤肿瘤细胞，能够取事半功倍的疗效。做一个形象的比喻，传统单一治疗好比是一条腿走路，不仅治疗进程缓慢，而且在心理失衡的状态下，容易影响治疗效果，一旦治疗受挫，再治疗可能陷入止步不前的境地。

相反，CLS生物治疗就好比是两条退走路，不但治疗进程稳固，而且当自身免疫细胞DC-CIK与心理干预治疗联合应用，共同激活人体免疫、杀癌功能，治疗进程在稳固的基础上，更会产生加速度，形成“跑”的发展模式，收到“1+1>2”的抗癌功效。

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