非霍奇金氏淋巴瘤接受含蒽环类或苯达莫司汀的化疗

非霍奇金氏淋巴瘤接受含蒽环类或苯达莫司汀的化疗

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MCL是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6%。通常确诊为MCL时，癌细胞已扩散至淋巴结、骨髓和其它器官。目前，这一群体还存在巨大的未被满足的医疗需求。

根据Kite Pharma公司Michael Wang博士的说法，治疗患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者最大的临床需求是克服BTK抑制剂的耐药性，因为用依布替尼(Imbruvica)和阿卡鲁替尼(Calquence)治疗的患者经常无法治愈。研究人员需要寻找新的治疗途径来面临巨大的挑战。

随着CAR-T细胞疗法陆续在ALL，BLL以及非霍奇金淋巴瘤(NHL)的获批，研究者看到CAR-T细胞疗法在MCL中的可行性。目前该公司正在进行ZUMA-2试验(NCT02601313)，对复发/难治性MCL患者进行靶向CD19的CAR-T细胞产品axicabtageneciloleucel(axi-cel; Yescarta)研究。

根据临床II期ZUMA-1研究的数据，Axi-cel曾被FDA批准为复发/难治性NHL成人治疗。经过优先审查后，2017年10月，Axi-cel成为FDA批准的第二项CAR T细胞疗法。2017年8月，tisagenlecleucel(Kymriah)首次批准用于治疗25岁以下患有B细胞前体ALL的难治性或第二次或以后复发的患者。该批准在2018年5月得到扩展，以包括成人患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL，高级B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的患者。

Yescarta是一种运用患者自身免疫系统来对抗淋巴瘤的个性化疗法。提取患者自身的T细胞，对T细胞进行基因改造，加入可针对性杀死淋巴瘤细胞的新基因，然后再将改造后的T细胞回输进患者体内。

ZUMA-2是一项II期多中心开放标签研究，目前进行到临床Ⅱ期，主要终点为总有效率(ORR)。次要终点包括反应持续时间，最佳客观反应和无进展生存。该试验目前正在招募，调查人员计划治疗约70名患者。

治疗方案：患者必须事先接受含蒽环类或苯达莫司汀的化疗，抗CD20单克隆抗体治疗，以及依鲁替尼或阿拉鲁替尼治疗。在试验中，患者每天将接受固定剂量的氟达拉滨和环磷酰胺调理化疗，然后静脉内施用单次输注的Yescarta细胞。

在ZUMA-1中，研究人员发现axi-cel引起的ORR为82%，完全缓解率为54%。这些数据使其获得大B细胞淋巴瘤治疗的批准，包括那些弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

与ZUMA-2类似，ZUMA-1患者在轴突输注之前给予氟达拉滨和环磷酰胺预处理方案。在淋巴瘤患者中使用axi-cel观察到的3/4级毒性，还伴随贫血，中性粒细胞减少，中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，白细胞计数减少，血小板减少症，脑病和淋巴细胞计数下降等症状。

此外在ZUMA-1研究中有4例致命事件，其中3例被认为与Yescarta有关。2017年5月，Kite Pharma报告其中一名患者死于脑水肿，死亡原因源于3级细胞因子释放综合征(CRS)伴随多器官功能衰竭。其他2例与Yescarta相关的死亡，主要来自于CRS情况下的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和心脏骤停。这些事件导致了关于CRS的黑框警告。该警告还提示临床医生，使用Yescarta有神经毒性的风险。

“我们希望从这个CAR T细胞方案中获得良好的疗效和安全性数据，”Michael Wang博士说。“如果一切都很好，我们希望我们能够得到批准用于治疗患者的这种疗法，以克服BTK抑制剂耐药性。”预计，ZUMA-2的研究结果将在2018年底公布。

目前，MCL治疗有3个主要发展方向——靶向疗法，细胞疗法和免疫疗法。CAR T细胞疗法是治疗耐药性的一个非常有前景的方向。如果Yescarta被证明对复发/难治性MCL患者有益，它将给患者群体带来新的治疗选择和治愈希望。