靶向耐药后怎么处理

靶向耐药后怎么处理

①TKI联合局部治疗：一线治疗后出现缓慢进展(转移灶<3/5的孤立性进展)，NCCN指南推荐可以继续用TKI，配合上局部放疗;对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。

②1代TKI耐药后可进行基因检测，若出现T790M突变，首选三代TKI奥希替尼，中位PFS可以达到10.1个月(化疗只有4.4个月)。

③耐药后出现MET扩增，可以用沃利替尼(MET抑制剂)联合奥希替尼治疗。

该1b期试验分为两个队列：1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增;三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR为52%，DCR达到87%。DOR(反应持续时间)为7.1个月。队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药，或是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。

另一项研究显示，吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。

④无论是一线或二线使用奥希替尼，耐药后建议做基因检测，以查明耐药性突变类型。C797S单突变(见于奥希替尼一线用)，可用一代TKI;C797S顺式突变，可用布加替尼+西妥昔单抗;C797S反式突变，可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变(如BRAF、HER2、RET等)，可以用奥希替尼联合相应靶向药。

⑤转归化疗：对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐，传统化疗仍有一定的治疗地位。

⑥新药：已有多个针对C797S突变的“四代EGFR-TKI”正在临床研发。另外，还有U3-1402(HER3抗体偶联物)、JNJ-372(EGFR/MET双抗)初步研究有效率在30%左右，可解决奥希替尼耐药后多种继发突变。

⑦TKI再挑战：在TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法，吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外，多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI(从1代-3代)，并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。

⑧新联合方案：多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。

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EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。

吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。

厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR为33%。

奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。

EGFR新药较多，治疗可选方案也很多，每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同，临床上尚无最佳的推荐路线，仍需逐步琢磨。总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进。

ALK重排/融合

ALK重排/融合在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率占2-5%，目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼，二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼，三代TKI劳拉替尼。

序贯治疗

一代药克唑替尼只能一线治疗，三种2代药能一线或二线治疗克唑替尼耐药，其中布加替尼也具备一定的保底能力，3代药劳拉替尼可作为最后保底药。ALK融合患者常用的靶向药序贯方案有：

①克唑替尼→色瑞替尼/阿来替尼/布加替尼→劳拉替尼

②色瑞替尼/阿来替尼→布加替尼→劳拉替尼