肿瘤领域研究的新进展

1. 冷泉港研究者发现胰腺癌转移机制

癌症发生转移是癌症致死的重要原因之一，胰腺导管癌尤其容易发生转移，也因此具有高致死率。受Lustgarten胰腺癌研究基金会资助的研究者发现了一种胰腺癌转移机制，而且或许也适用于其它癌症。论文在线刊登在7月28日的《细胞》上。

 

在冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的Vakoc和Tuveson实验室的博士后们证明了胰腺癌发生转移时，癌细胞需要重新改写它的增强子的活力。他们采用的技术是类器官培养(organoid culture，是三维组织培养的一种方法，现在认为在这样状态下生长的组织能更准确地反映它在体内的生理特性)，利用这个技术，他们可以在多个实验动物中移植来自于同一个动物但处于癌变不同阶段的细胞进行观察和比较。他们通过这个模型，研究了癌变前，癌变后，发生转移这几个不同阶段的胰腺导管细胞，发现了癌细胞会重新编程增强子，调高FOXA1蛋白，以便癌细胞的转移。研究者希望这个发现能给胰腺癌药物的筛选提供新方向。

2. FDA给予罗氏的白血病药物Venclexta 突破性疗法认证

罗氏(Roche)在7月28日宣布，他们用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的Venclexta获得了FDA的突破性疗法(Breakthrough Therapy Designation)认定，这意味着FDA会加快对该药物/用法的开发和审核流程。获得这个认定的是Venclexta与低剂量阿糖胞苷(Low dose cytarabine, LDAC)联用治疗的方法，用在之前未接受过治疗，又不适用于高强度化疗的AML患者身上。AML是白血病中较具侵袭性的一种，有白血病中最低的生存率。每年在美国和欧洲共有接近四万人被诊断患有AML。

 

Venclexta是抑制BCL-2蛋白的小分子制剂，BCL-2蛋白具有抵抗细胞凋亡的作用。通过抑制BCL-2，药物能让癌细胞启动凋亡程序自我毁灭。罗氏在报导中说，FDA的认定是基于一项还在进行中的1期临床实验的结果做出的。该结果表示，在这些无法用高强度化疗的AML患者中，Venclexta与LDAC联用显示了“可接受的安全性和持续的药效”。

Venclexta是首个获批针对BCL-2的药物。这是Venclexta获得的第四个突破性疗法认定。该药物将由罗氏旗下的基因泰克(Genentech)和艾伯维(AbbVie)共同开发推广。

3.阿利斯康的EGFR抑制剂TAGRISSO3期临床结果喜人

阿斯利康(AstraZeneca)在7月27日宣布，据3期临床FLAURA结果显示，用于那些从未接受过治疗，EGFR突变呈阳性的晚期和转移的非小细胞肺癌患者时，小分子靶向药TAGRISSO (osimertinib)带来的无进展生存益处要优于一线标准疗法，差异达到统计学显著意义。在这个实验中，TAGRISSO的药效，安全性和耐受性都跟已知的数据吻合。

 

酪氨酸激酶EGFR的突变在肺癌中很常见，多种肺癌靶向药都是试图抑制突变EGFR的活性。TAGRISSO是日服的片剂，已被批准用于治疗在使用了激酶抑制剂后疾病仍继续发展，并检测有EGFR T790M突变的转移性非小细胞肺癌，它是在美国首个且唯一能用于治疗T790M突变肺癌的药物。阿利斯康的执行副总裁Sean Bohen博士说，FLAURA实验的结果对于身怀EGFR突变的非小细胞肺癌患者来说是非常好的消息，它让医生多了一种效果更佳的药物可在一线治疗时选择。

4. 卫材公司向FDA提交Lenvatinib在肝癌病人中临床实验的优异结果

卫材公司(Eisai Inc)在7月25日向FDA补充提交了关于lenvatinib(商品名Lenvima)在肝癌病人中作为一线护理治疗的数据。Lenvatinib是该公司研发的多重酪氨酸激酶受体抑制剂(其中包括成纤维细胞生长因子受体FGFR)。数据已在美国临床肿瘤协会(ASCO)今年年会上口头发布。

在这项来自The Wistar Institute的研究中，华人张如刚教授带领的研究组研究了ARID1A和组蛋白脱乙酰酶(HDACs)之间的关系，发现HDAC6的活性对于具有ARID1A突变的卵巢癌至关重要。他们发现，HDAC6通常被ARID1A抑制，而在ARID1A突变的情况下，HDAC6的水平会升高。因为HDAC6能抑制p53的活性，HDAC6升高后就抑制了p53的肿瘤抑制功能，因此，HDAC6水平的上调有助于肿瘤的生长和扩散。张教授实验室利用小分子药物rocilinostat对ARID1A突变型癌症的HDAC6进行选择性抑制，发现这药物能够在含有ARID1A突变的肿瘤细胞中提高细胞凋亡。这与在携带ARID1A突变卵巢肿瘤的动物模型中观察到的肿瘤生长减缓，腹膜扩散被抑制和生存期延长是相关的。

“我们证明了使用rocilinostat这类选择性抑制剂，通过靶向抑制HDAC6活性来治疗卵巢透明细胞癌和其他受突变ARID1A影响的肿瘤，这种治疗策略是可行的，” 论文的共同第一作者Shuai Wu博士说，“我们在这项研究中使用的抑制剂已经在临床试验显示了很好的耐受性，所以这个研究结果可能会对卵巢癌治疗有深远的影响。”这篇论文发表在7月24日的《Nature Cell Biology》上。详细报道，请参考药明康德微信公众号今日的文章。

7. PARP抑制剂可能也适用于不含BRCA突变的癌症

阿利斯康的PARP抑制剂Lynparza (olaparib) 用于治疗BRCA突变的卵巢癌，它可能也对有相同突变的乳腺癌有效，但是宾夕法尼亚大学的研究者发现，如果跟合适的化合物配合，它可能还适用于不含BRCA突变的癌症。如果和BET抑制剂联用，Lynparza能减缓动物模型中的卵巢癌和乳腺癌生长速度，并且药物组合的耐受性良好。研究者认为，这种组合有可能适用于那些对PARP抑制剂发生耐药，或者不含BRCA突变的肿瘤。研究发表在7月26号的《Science Translational Medicine》上。

 

研究用药物筛选的方法寻找能帮助Lynparza杀死不含BRCA突变的癌细胞的化合物。他们找到了名为JQ1的BET抑制剂。BET蛋白(bromodomain and extraterminal)中包括的bromodomain是一类能够特异性地识别乙酰化赖氨酸的保守蛋白结构域，通常存在于染色质以及与转录相关的蛋白中，通过参与蛋白与蛋白的相互作用，促进蛋白复合物的形成，进而激活基因转录，它能驱动一些致癌基因。研究者认为，抑制BET能抑制癌细胞修复DNA，与PARP抑制剂类似。但高达50%的BRCA突变卵巢癌患者不会受益于PARP抑制剂，因为癌细胞能习得抗药性，有时候是通过发展出二次突变。BET抑制剂似乎能让癌细胞重新变得对药物敏感，增强它们的DNA损伤，最终导致癌细胞死亡。并且，研究人员在20种常见癌症类型中观察到对BET抑制剂的反应。

去年，Wistar研究所科学家报导BET抑制剂能抑制PD-L1免疫检查点的活性;今年，另一组宾大研究团队开发出了一种新的成像技术以测量卵巢肿瘤中PARP-1的量，这可以用于确定最有可能对药物有反应的患者。Lynparza是FDA在三年前批准的第一个PARP抑制剂，其后该领域发展迅猛。

8. 核梭杆菌促进大肠癌抵抗化疗的机制被华人学者阐明

结直肠癌是全球范围内第三大发病率常见恶性肿瘤，在所有肿瘤致死率中排第二位，化疗失败是结直肠癌患者复发和预后不良的主要原因。由美国密西根大学邹伟平教授和上海交通大学附属仁济医院的房静远教授、陈萦晅副教授、洪洁和陈豪燕副研究员共同协作，发表在2017年7月27日的《细胞》上的论文报导，肠道微生物群对结肠直肠癌患者化学耐药性亦有贡献，是通过影响microRNAs，对细胞自噬进行调节而实现的。

 

之前的研究表明，肠道微生物可能调控免疫反应影响化疗效果，也有研究指出，在结直肠癌发生过程中，正常组织转变为肿瘤的过程中，核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)的丰度有显著上升。在《细胞》这篇论文中，研究者发现，在化疗后结直肠癌复发患者的结直肠癌组织中核梭杆菌含量丰富，且与患者临床肿瘤的复发有很好的相关性。于是，他们进行了生物信息学和功能研究，表明核梭杆菌促进结肠直肠癌对化疗的耐药性。他们通过RNA-Seq研究发现，与核梭杆菌协同培养的结直肠癌细胞系中，自噬相关基因的变化最大，并且发现接受化疗药物的细胞在有核梭杆菌的情况，DNA损伤和细胞凋亡程度都有降低，这是通过激活自噬实现的。在机制上，研究人员发现核梭杆菌能靶向TLR4和MYD88先天免疫信号和特定的microRNA, 从而激活细胞自噬途径。动物模型的结果也符合这个理论。因此，这细菌是通过操控Toll样受体，microRNA和自噬的分子网络，控制了结直肠癌的化学耐药性。所以，测量和靶向核梭杆菌及其相关途径将为给结直肠癌的临床护理提供宝贵的启发，或许可改善结直肠癌患者的预后。

 

提交的材料中包括了关键性的三期临床试验REFLECT结果。REFLECT实验是个国际化多中心的实验，目的是比较lenvatinib一线治疗中的药效和安全性，共有954名患者参与。其中约一半的随机患者每天用8或12毫克lentivatinib，另一半随机患者每天接受400毫克的sorafenib治疗两次。结果显示，在之前未接受过治疗且无法手术切除肝癌的患者中，lenvatinib在无进展生存(PFS)，进展前时间(TTP)和总体缓解率(ORR)这些方面，效果都更优异，差别具有统计学和临床上的意义。

卫材公司的首席科技官Kenichi Nomoto博士说，肝癌患者已经苦等新药多时，这个实验结果能给病人和医生提供多一种选择，卫材希望能与FDA通力合作，尽快将这药物带到肝癌患者手中。

5. FDA扩大Yervoy的适用患者群

百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)在7月24日宣布，FDA将Yervoy (Ipilimumab)静脉注射制剂的适用患者群扩大到包括年龄在12岁以上，身患无法手术或转移性黑色素瘤的患者。

 

转移性黑色素瘤在少年儿童中非常罕见，导致针对这个群体的临床试验难以进行。这次百时美施贵宝为Yervoy进行了两个针对少儿患者的实验，一个是寻找合适计量的实验，参与的33名患者年龄从2到21岁，都身患复发或难治实体肿瘤;另一个实验则招募了12名12-16岁患者，都身患无法手术的3-4期黑色素瘤。结果表明，在12岁以上的患者中，Yervoy的安全性与成人患者无异，而药物动力学结果显示，12岁以上的患者接受药物的效果跟成人每三周接受一次3mg/kg的剂量，一共四次所产生的效果类似。

Yervoy是种免疫疗法药物，它是抑制免疫检查点CTLA-4的单克隆抗体，跟靶向疗法不同，免疫疗法不用考虑黑色素瘤中BRAF和MEK蛋白突变的状态，所以与靶向药物或可互补其长。

6. 华人研究者开发出难治的卵巢癌亚型的治疗新途径

卵巢透明细胞癌约占美国卵巢癌的5%至10%，但在亚洲卵巢癌患者中会高达20%，在卵巢癌致死原因中排第二位。这种类型的卵巢癌对铂类药物的化疗不敏感，让治疗比较困难。以前的研究表明，一种名为ARID1A的染色质重组蛋白与这类卵巢癌有关。当它正常时，能通过改变染色质结构来调控一些基因的表达，最近的研究表明，在超过50%的卵巢透明细胞癌病例中，ARIDIA都有突变。ARID1A和抑癌基因p53的突变有互斥性，也即是说有ARID1A突变的患者不会具有p53突变。但即使p53没有突变，它本该保护基因组完整和控制细胞凋亡的功能还是不正常，因为这些患者的疾病仍然预后不良。