不可切除的胰腺癌要怎么办？

胰腺腺癌(PA)是最比例最高的胰腺恶性肿瘤。80%的患者在确诊时就已经不可切除了，包括转移性胰腺腺癌(MPA)和局部进展的胰腺癌(LAPC)。

PA的5年生存期仅在6%左右。2011年之前，吉西他滨是唯一获批应用于MPA和LAPC的系统治疗药物。应用吉西他滨治疗MPA和LAPC，中位总生存(OS)大概分别在7个月和19个月左右。在应用吉西他滨进展后，就已经没有什么好办法了。

从2011年开始，新的化疗方案开始被证实可以应用在MPA的一线治疗上，为胰腺癌的系统治疗提供了新策略，但是也提出了新问题，那就是这些方案的应用顺序。

并且，现在的证据提示，在治疗疗效和耐受性之间往往存在矛盾。

该文笔者回顾了现在LAPC和MPA治疗的文献，并对关于这些治疗策略的相关问题，挑战以及未来的展望提出了自己的看法，以下是该文的第一部分——LAPC治疗进展的详细内容。

局部进展期胰腺腺癌(LAPC)

LAPC的定义

简单来说，LAPC的定义即为非转移性的，不可切除的胰腺腺癌。但是该亚组患者的明确定义上存在很多争议。

LAPC占确诊时总病例数的30%左右，总体OS在可切除和转移性胰腺癌之间，现有文献报道从9-32个月不等。

LAPC的具体定义有很多的版本，他们由于对局部血管浸润的理解而不尽相同。最常用的版本即为NCCN和美国肝胆胰协会一同达成的专家共识，该共识对可切除，临界可切除，局部进展的胰腺癌做出了明确区分。

由于对于区分这些肿瘤十分复杂，所以每个非转移性胰腺癌的患者确诊时均需经过MDT讨论后做出决定。

放疗的地位

在一项纳入23项研究，147例不可切除的非转移性胰腺癌患者的meta分析中，一线化疗或放化疗可以达到35%的客观缓解率(ORR)，并且41.6%的患者疾病稳定。

并且，接近三分之一的确诊不可切除的患者在接受诱导治疗后具备了手术指征，接受了手术，这些患者的生存结局与可切除的胰腺癌类似。

这表明，LAPC患者治疗策略的挑战不仅是改善生存、提高生活质量那么简单，还需要求其可为患者提供治愈性的手术机会。

现在已开展对比临界肿瘤和LAPC患者中化疗和放化疗的很多研究，探究是否放疗可以改善患者的生存结局、有效率、让患者获得潜在的手术机会，即便都不行，还可以在“化疗假期”中应用，弥补空缺。

早在2000年，就开展了一项放化疗和最佳支持治疗对比的Ⅲ期临床研究，结果表明放化疗可以使患者生存获益，但是毒性增加。

10年前，纳入11个临床研究，794例LAPC患者的系统回顾表明，放化疗较单一放疗相比更好，但是放化疗序贯化疗与单一化疗相比，根本没有改善生存结局。

重磅研究FFCD-SFRO 2000-01 Ⅲ期临床研究表明，一线吉西他滨单药优于放化疗(同步的化疗方案为顺铂+5-FU)序贯吉西他滨(中位生存期14.5个月 vs 8个月， p=0.014)。

这些结果提示，大多数LAPC的患者在治疗开始时实际上存在微转移病灶，但是不能被影像学探测到。所以同步放化疗不是一线治疗LAPC最佳选择，不能给患者带来更好的生存获益。

但是，后来也有研究表明放化疗序贯卡培他滨可能比放化疗序贯吉西他滨更好。一个关于吉西他滨单药的基础上增加一个新型放疗增敏剂奈非那韦(nelfinavir)作为诱导化疗方案的研究正在进行中。

一个入选两个研究的合并分析探究吉西他滨3月序贯放化疗或继续原方案化疗的疗效对比情况，结果表明患者的临床获益率达70.3%。其中44%接受了原方案化疗，56%接受了放化疗。行放化疗的患者的无进展生存期(PFS) (10.8个月 vs 7.4个月， p=0.005)和OS(15个月 vs 11.7个月, p=0.0009)更好。

这些结果导致了最近公布结果的LAP07Ⅲ期研究的开展。该研究为了回答两个问题设计：第一，在治疗LAPC时，在吉西他滨基础上加上厄洛替尼可以进一步改善生存吗?第二，在4个月吉西他滨诱导治疗之后，放化疗可以进一步改善生存吗?

LAP07研究中，LAPC患者首先随机分配至吉西他滨组或吉西他滨+厄洛替尼组。4个月后，没有疾病进展的患者再次随机至继续原方案治疗或同步放化疗(54Gy+吉西他滨)两组。

截止至第一次随机的结果，在吉西他滨基础上加入厄洛替尼并不能有意义的提高患者的生存期(单药 vs 联合：13.6个月 vs 11.9个月， HR: 1.19; p=0.09)。并且，同步放化疗较继续化疗相比，可降低患者的局部进展率(32% vs 46%, p=0.03)，除了恶心之外的3/4度不良反应没有增加。

综合以上提到的所有数据来看，2017年更新的数据中，放疗仍没有提高LAPC患者生存的证据，标准治疗方案仍为各大指南推荐的单药吉西他滨。

但是，放化疗在LAPC患者中也起到了一些作用，对于某些特定患者可以应用。我们需要对诱导化疗的优化上做出进一步的研究(如FOLFIRINOX方案)。

并且，在放疗技术优化后，是否放疗可以改善患者生存结局也值得关注(如 RTOG 1201)。

接下来怎么办

从2011年开始，FOLFIRINOX已经成为了75岁以下，PS评分较好，胆红素正常的MPA患者的参考方案。因为在MPA中，其ORR超过了30%，所以在LAPC患者中，怀着给更多患者降期创造手术机会的憧憬，也开展了很多关于该方案的临床试验。

一项法国的多中心、前瞻性研究入组了77名不可切除的LAPC患者，探究FOLFIRINOX的有效性及安全性。中位治疗周期数为5个。疾病控制率(DCR)达84%，1年PFS达59%，ORR为28%。

很多其他FOLFIRINOX方案的临床研究也有与该研究类似的结果。

最近，有一项入组了13个研究，355名接受FOLFIRINOX方案治疗LAPC患者的mea分析公布了结果：中位OS为24.2个月，这要比吉西他滨单药的中位OS更好。

中位PFS为15.0个月。8个研究报道了FOLFIRINOX治疗后的情况，57%的患者接受化疗或放化疗，28%的患者接受了手术切除。

接受手术的人群占该meta分析总人数的25.9%，并且这些人中78.4%得到R0切除。没有FOLFRINOX相关死亡的发生。

考虑到这些十分有前景的临床研究，在LAPC患者中，FOLFIRINOX序贯放化疗可能是更好的治疗方案。

现在，对比两个诱导治疗方案FOLFIRINOX和吉西他滨，加或不加巩固放化疗的临床试验正在招募患者中。

对于FOLFIRINOX可以使肿瘤降期达到手术切除，还是该方案对微转移灶的控制效果更好，与该方案的生存获益相关性更大，尚不明确。

现在也需要确认的是FOLFIRINOX治疗后，是否手术切除/放化疗/维持化疗可以进一步使患者获益的临床研究。