特异性免疫抗癌疗法 麻醉药物对乳腺癌细胞生长和转移作用的研究进展

乳腺癌是当前人类最常见的恶性肿瘤之一，在女性肿瘤患者中死亡率居第一位。手术切除依然是治疗乳腺癌的主要方法，临床研究发现肿瘤患者的麻醉药物影响肿瘤复发率。基础研究表明，以吗啡为代表的阿片类麻醉药物会影响某些肿瘤细胞的生长和转移。本文就近年来麻醉药物对乳腺癌细胞生长和转移的研究作一综述。

1.全身麻醉药与乳腺癌细胞

全身麻醉药在乳腺癌切除术中广泛使用。三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体均阴性的一种特殊类型乳腺癌。三阴性乳腺癌的生物学特征为导管癌，肿瘤的侵袭能力强，远处转移的风险性高，内脏转移几率较骨转移高，脑转移发生率也较高，3年内为转移高峰。之后可能会有所下降，但其预后仍较差，死亡风险较高。因此三阴性乳腺癌标准细胞株MDA-MB-231的研究是体外细胞实验研究的热点。

吸入麻醉药七氟醚促进乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖和迁移，但是抑制MDAMB-231的转移能力，而对MCF-7 的转移能力则是促进的。体外细胞研究中丙泊酚不抑制乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的增殖，只是抑制其转移能力。研究发现，右美托咪定可通过上调α受体表达促进乳腺癌细胞MDAMB-231的生长和转移。吗啡是临床镇痛研究的金标准药物，在吗啡对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231的离体和在体研究中均发现，吗啡可促进乳腺癌细胞的生长和转移。最新研究发现，曲马多可通过下调α2受体，抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长和转移。日本学者在临床研究中则发现，使用丙泊酚镇静复合左旋布比卡因胸椎旁阻滞麻醉下的乳腺癌切除术患者的血浆可明显促进MDA-MB-231乳腺癌细胞的凋亡，而七氟醚复合阿片类镇痛药物则无此作用。

2.局部麻醉药和乳腺癌细胞

局部麻醉药与肿瘤细胞的直接作用是近年研究热点，目前大部分研究认为酰胺类局部麻醉药对乳腺癌细胞的生长和转移有重要影响。罗哌卡因作为一种长效酰胺类局部麻醉药，临床上已广泛使用于乳腺包块等体表肿物手术的局部麻醉;罗哌卡因皮下浸润镇痛也是当前多模式镇痛和加速康复外科理论的重要组成部分，而超声引导下椎旁罗哌卡因浸润阻滞麻醉也在乳腺癌手术中应用越来越多，因此长效局部麻醉药罗哌卡因已广泛应用于乳腺癌患者的麻醉与镇痛。最新关于局部麻醉药对肿瘤细胞影响的基础研究发现临床相关浓度的利多卡因和布比卡因可以诱导乳腺癌细胞MCF-7和MCF-10A。甲基化水平增高可使抑癌基因失活，降低肿瘤细胞DNA甲基化水平是抗肿瘤的新靶点，研究发现临床相关剂量的短效局麻药利多卡因可以降低乳腺癌细胞MCF-7和BT-20的甲基化水平，长效局麻药罗哌卡因对乳腺癌BT-20细胞也有同样的作用，而布比卡因无此作用。

国内学者研究发现临床相关浓度的罗哌卡因可以通过下调TCF-4和β-链蛋白表达水平抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖。关于局部麻醉药对乳腺癌细胞生长和转移影响的机制研究，近来多认为与钠离子通道相关。钠离子通道在部分肿瘤细胞表面表达，其中乳腺癌细胞表面也表达局部麻醉药敏感的VGSC1.5，而且在侵袭性高的三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞株中呈现更高的表达。SCN5A基因编码的Nav1.5在乳腺癌组织中的表达情况与有无淋巴结转移密切相关。用siRNA转染技术沉默SCN5A的表达后，发现乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭能力明显降低。

Brackenbury等在对SCN5A 基因编码的幼稚型变构体Nav1.5的研究中发现，抑制Nav1.5的表达可降低MDA-MB-231细胞的迁移和侵润能力，这些表明在调控电压-门控钠离子通道活性而导致乳腺癌细胞转移能力增强中，电压-门控钠离子通道Nav1.5起着主导作用。以阻滞钠离子通道为作用机制的抗癫痫药苯妥英钠可通过VGSC1.5抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的侵袭和迁移，而对弱侵袭性的乳腺癌细胞MCF-7则无影响。进一步研究发现，MCF-7乳腺癌细胞株其激素受体沉默后与其未沉默前表现出相反的肿瘤学生物学性状。有科学家证明雷诺嗪可抑制高侵袭性的MDA-MB-231细胞的侵袭和肺转移，它的作用通路也是VGSC1.5。天然植物成分咖啡酸苯乙酸酯也被证明可通过阻滞VGSC抑制乳腺癌细胞的的生长和转移。sigma-1受体蛋白可通过调节VGSC而影响乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-468的生长和转移。因此，麻醉药物的药理作用机制和乳腺癌细胞转移可能存在某些共同的通路机制。钠离子通道是局部麻醉药罗哌卡因的作用靶点，也在乳腺癌表面高表达。

钠离子通道阻断可以抑制乳腺癌细胞的生长和转移。罗哌卡因可能通过阻断钠离子通道抑制乳腺癌细胞的生长和转移。电压门控钠离子通道1.5通路在乳腺癌细胞生长和转移过程中可能发挥了重要作用，有望成为乳腺癌综合治疗的一个有效靶点。

3.小结

乳腺癌的发病过程是一个集遗传、环境及生活习惯等多因素于一体的复杂过程，但其确切分子机制仍不清楚。大量基础实验和临床研究结果促使麻醉医师重新审视目前对不同肿瘤患者均采用相同的麻醉药物和麻醉方法这一临床现象，更好和个体化的为癌症患者实施麻醉和镇痛。局部麻醉药物对乳腺癌患者的麻醉与镇痛具有潜在的优势。不同麻醉药物与肿瘤细胞直接作用可影响肿瘤生长、侵袭和转移，对化疗药物的敏感性也有重要影响，所以研究麻醉药物对肿瘤细胞的影响可为临床围手术期及晚期癌痛选择合理的麻醉药及镇痛药提供理论依据，同时也可能从中寻找肿瘤治疗的新靶点。这一领域的研究将填补麻醉学者对麻醉镇痛药物与肿瘤生长和转移的关系的认知盲区，改变麻醉学者对临床肿瘤患者的麻醉管理及癌痛治疗的思路和方法，创建更加安全的肿瘤患者麻醉与镇痛的理论系统。局部麻醉药物胸椎旁阻滞或成为以后乳腺癌患者麻醉的主要方向。

特异性免疫抗癌疗法

肿瘤发生发展通常要10到15年，机体免疫保护功能远大于肿瘤扩散能力，但过度治疗往往加速了肿瘤的扩散和转移。免疫疗法在欧美日占据着肿瘤治疗主导地位，是不能手术及中晚期患者“带瘤长期存活”的出路!

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常规治疗对进展或晚期肿瘤仍束手无策，多数患者死于耐药和转移。肿瘤治疗一半靠药力，一半靠自身免疫力。免疫疗法除考虑近期疗效外，更考虑远期疗效，不仅能增加手术成功率，帮助顺利完成放化疗，更能及时清除放化疗难以杀灭的残存肿瘤癌细胞。有助于阻止肿瘤复发转移，延长生存期。

由于肿瘤患者普遍存在免疫缺陷，进行综合有效地免疫治疗至关重要!早在20年前，欧美日就开始把免疫疗法贯穿肿瘤治疗始终，将人体免疫力维持在正常水平主动抵御并排除肿瘤细胞，根据肿瘤免疫指标变化及时调整治疗方案，比单一采用化学药品治疗更科学更安全。

一、特异性免疫癌疗法 功效

是一种区别于传统治疗方法、独具特色的现代抗肿瘤疗法。不手术，无创伤;不放、化疗，无伤害;不住院，医疗费用低;显效快，治疗历程短;疗效高，身体恢复快;药物有效成分浓度大，服用量少、方便……该疗法明显克服了传统的中医药治疗用药不全面、见效缓慢的缺陷，也避免了手术的风险性、容易复发和放、化疗副作用大、伤害身体的弊病。与世界卫生组织抗肿瘤机构提出的“生物疗法”和“自然疗法”相吻合，是当今肿瘤治疗最科学、最理想的首选治疗方法，受到医学界和社会的广泛关注，得到越来越多的医界人士和患者的认可。

二、特异性免疫抗癌疗法 理论

该疗法率先提出，肿瘤是细胞异常分化，过度增生症，是患者因免疫力低下而造成全身病变的局部表现。如果只用手术或单纯使用消瘤药物如放疗、化疗等进行局部治疗手段，包括依靠高科技含量较高的X刀、伽马刀、海扶刀、介入、栓塞等手段，都难以彻底清除体内的肿瘤细胞，况且手术给身体造成的严重创伤，放、化疗等手段的种种副作用，会使患者免疫力更加低下，体质更加虚弱，残存的癌细胞爆发性的发展，更容易复发扩散、转移和产生并发症，在生理上形成恶性循环，特别是过度治疗，最终可导致患者生命的快速终结。

所以，在肿瘤治疗中，应该把握宏观，树立整观念和唯物辩证观观念，既要重视局部治疗，更要重视整体调理，把局部治疗与整体治疗有机的相结合，扶正固本，强力提高免疫力和祛邪消瘤、强力攻杀癌细胞双联并举，“扶正而不留邪、祛邪而不伤正”，在全面提高患者综合免疫能力的同时，彻底杀灭体内癌细胞，使患者达到预期的治疗效果。

三、特异性免疫抗癌疗法 机理

1.扶正固本，提高免疫力。一是药物的有效成分刺激机体产生粒细胞即巨噬细胞集落因子，促进骨髓造血干细胞的生长，从而提高白细胞和血红蛋白，改善外周血象。二是活化脏腑功能，增大机体的摄入量，增强体质。三是激化机体巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，由于这种吞噬作用对病变细胞具有选择性和靶向性，可保护白细胞、血小板等正常生理细胞不受损害。通过以上三个方面，有效提高患者的综合免疫力和免疫监视功能，增强机体自身抗病能力。所以患者用药后，食欲增强，体重增加，气色改善，精神好转，病情减轻。

2.抗癌化瘤，软坚散结。药物的有效成分与肿瘤细胞具有特异性亲和力，它以侵润形式包裹肿瘤瘤体，干扰肿瘤细胞的新陈代谢，抑制肿瘤组织新生毛细血管网络的形成，切断肿瘤细胞的营养供给，促进肿瘤细胞坏死因子的产生，迫使肿瘤细胞的坏死，使其钙化、液化或纤维化，达到病灶脱落，同时也有效防止肿瘤细胞的扩散转移。因此患者用药后，病情能得到快速控制，逐渐好转，瘤体软化、缩小或休眠、消失，走向康复。

3.活血化瘀，镇痛消肿。药物的有效成分促进体内抗肿瘤活性因子大量产生，作用于感觉神经，降低感觉神经的兴奋性，改善微循环和组织代谢，有效纠正由于缺血、缺氧、水肿致瘤物质的聚集所导致的疼痛;同时提高致痛物质水解酶的活性，使致痛物质水解或转化，从而快速起到镇痛消肿的作用。因此，在患者用药后，很短时间内疼痛即可缓解、减轻以致消止。

4.澄源截流，破瘀逐水。药物的有效成分从控制肿瘤生长着手，增强脏腑功能，加快机体新陈代谢能力，促进积水的自体排出，从源头上消除积水;同时脏腑对营养成分截留吸收，正常代谢排出体外，进行双向调节，杜绝积水再度形成。因此，患者用药后，可以从根本上消除胸积水、腹积水、脑积水等各种积水并发症，避免了积水屡抽屡长、大伤元气的不良后果。

四、特异性免疫抗癌疗法 组方原则

该疗法运用古代医圣张仲景阴阳五行学说关于“万物都是相生相克、相辅相成”的理论，认为世间只要有某种疾病的产生，就能在大自然中寻找到和这种疾病相克的药物。专家教授们通过对《黄帝内经》、《千金方》、《本草纲目》等多部中医中药经典著述的钻研和对自然界大量生物的考察、实验，从数百味名贵天然动、植物药材进行严格筛选、反复实验，将虫草、灵芝、西泽参、紫河东、蟾蜍、蜈蚣、壁虎、穿山甲、山慈菇、善果树、田三七、草河东、龙血蝎等数十种扶正固本、软坚散结、消肿镇痛、化瘀逐水的名贵中药组成基础方药，针对患者个体症状，一病一案，一人一方，辨证施治，对症治疗。

五、特异性免疫抗癌疗法 具有快速、高效的治疗效果

该疗法由于组方原则精辟严谨，君药、臣药、佐使药类配伍科学合理，制剂技术先进，经浓缩分离，使锗、硒、游离醇基、腺苷、虫草酸、多糖、多肽等扶正抗癌物质充分保留下来，药物中的有效成分比传统药物高出8—10倍。

特异性免疫抗癌疗法治疗中，通过补气养血、滋阴潜阳、扶正固本而提高患者的综合免疫能力，修复细胞基因缺陷，促使尚未发育成熟的病变细胞逆转为正常细胞;同时，又通过活血化瘀、通经疏络、软坚散结、以毒攻毒而抑制肿瘤细胞的异常增殖，促进肿瘤坏死因子的产生，对病变细胞进行“自动识别”选择性、靶向性杀灭。所以患者一般用药很快得到显效，诸如发热、疼痛、出血、咳喘、哽噎、纳差、便秘、积水等不良症状会有不同程度的缓解和改善;继续用药可快速控制病情，食欲增强，体重增加，气色改善，精神好转;按疗程系统治疗，瘤体逐渐软化、缩小，或钙化、液化、纤维化，或休眠、消失。

六、特异性免疫抗癌疗法 具有无毒、广泛的适用范围

该疗法的用药，由于组方全面、合理，炮制科学，制配技术先进，治疗机理明确，效力强劲，无毒副作用，从而便扩大了治疗的适用范围。它不仅适用于早期、特别是中晚期各种恶性肿瘤，也适用于良性肿瘤患者。在手术、放疗、化疗前配合用药，可增强体质，缩小瘤体，减少治疗难度，降低治疗风险。在放疗、化疗进行中配合用药，可快速恢复体质，清扫体内残留的肿瘤细胞，防治复发、扩散和转移，巩固治疗效果。对迁延不愈的不良增生、息肉、囊肿、肌瘤患者用药，可防止恶变，解除病痛。同时对肝硬化、腹积水、胸积水、脑积水等有更理想疗效。